近日，西湖大学理学院邓力团队在《JACS-Au》发表了题为“One-step Asymmetric Construction of 1,4-Stereocenters via Tandem Mannich-Isomerization Reactions Mediated by a Dual-functional Betaine Catalyst”的研究论文。他们首次将手性季铵内盐发展成为双重功能手性催化剂，以此开发了催化不对称曼尼希-异构化串联反应，从而实现了1,4-双立体中心的一步高效构建。

第一作者为西湖大学/布兰迪斯大学的邓禹博士，通讯作者是西湖大学的邓力教授和罗济生助理研究员。

现代有机合成不仅关注如何构建复杂的分子骨架，同时还十分重视如何以更高的效率来合成各种各样的分子。为了简化复杂结构的合成路线，与之呼应的新策略及新反应开发已成为一个主要关注点。在不对称合成中，带有非相邻立体中心（如1,3-和1,4-双立体中心，图1）的立体结构构建具有很大的挑战。在现有合成中，其往往需要多步转化，并且需在不同步骤中使用不同的手性催化剂。当前，该领域研究主要集中于一步构建带有1,3-立体中心的立体结构，而间隔更远的1,4-立体中心的直接构建仍然是极大的挑战。

图1. 包含1,3-或者1,4-双立体中心的畅销零售药物示例

邓力团队此前报道了可直接构建1,3-立体中心的有机催化不对称共轭加成-质子化串联反应（J. Am. Chem. Soc.,2006,128, 3928–3930）。从非手性的起始物出发，该串联反应以对映选择性共轭加成和立体选择性质子化反应分别构建C₁位和C₃位立体中心。上述研究展示了共轭加成-质化串联反应作为构建具1,3-立体中心手性模块的通用策略的发展潜力。随后，诸多以催化不对称共轭加成-质子化串联反应构建具1,3-立体中心手性模块的研究相继被报道。但是，直接构建1,4-立体中心极具挑战，很少有报道。

邓力团队构思通过不对称亲核加成反应串联立体选择性质子转移策略来实现1,4-双立体中心的一步构建。如图2所示，烯丙基碳负离子与缺电子共轭烯烃、醛或酮等亲电试剂进行的映选择性加成反应可生成C₁位立体中心；随后，立体选择性烯烃异构化可构建C₄位立体中心。理论上，种类繁多的亲电试剂和烯丙基负离子型亲核试剂皆可参与上述串联反应，从而发展形式多样的1,4-双立体中心直接构建方法。

图2. 1,4-双立体中心构建新策略

邓力团队分别选择了亚胺和丁烯酸内酯作为亲电和亲核试剂来研究催化不对称亲核加成-双键异构化反应。然而，此类反应开发具有相当挑战性：首先，丁烯酸内酯参与的催化不对称曼尼希反应（Mannich reaction）是未曾报道的新反应，因此其相应的反应活性、化学选择性和立体选择性皆未知；其次，鉴于丁烯酸内酯（1）和中间体1-I皆可发生双键异构化反应（邓力等，J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 12458–12461），并且丁烯酸内酯（1）具有相对更小的立体位阻。如何通过催化控制来使丁烯酸内酯首先进行碳-碳成键反应，之后而有效促成立体位阻大的中间体1-I发生立体选择性质子转移双键异化是未有先例可循的科学探索。

图3. 串联反应构建具有1,4-双立体中心的氨基丁烯酸内酯

在催化剂和反应条件筛选过程中发现，众多已知季铵盐催化剂都不能实现预想的催化不对称串联反应，如四丁基溴化铵、Corey催化剂、Maruoka催化剂等。在手性季铵内盐催化剂（C-5或C-9）促进下，串联反应顺利按所设计基元反应顺序进行，生成具有1,4-双立体中心的氨基丁烯酸内脂化合物，串联反应具有优异的对映选择性、良好的非对映选择性和分离产率。在底物考察中发现，上述催化不对称串联反应具有较广的底物适应性，能兼容形式多样的丁烯酸内酯g-取代基和亚胺a-取代基。

图4. 手性季铵内盐催化的曼尼希-双键异构化反应

上述催化不对称串联反应的成功开发得益于将手性季铵内盐发展为双重功能催化剂。据调查，这是首次将手性季铵内盐发展成为双重功能手性催化剂的原创性探索研究。该双重功能季铵内盐催化剂首先催化了对映选择性分子间C‒C键形成反应，随后又促进了立体选择性1,3-质子转移反应（图5）。因此，该手性催化剂不仅以两种大相径庭的催化功能连续控制串联反应中两步不对称反应的立体选择性，而且还控制串联反应中两步不对称反应的发生顺序，最终实现1,4-双立体中心的高效高选择性构建。

图5. 可能的催化过程

该项目得到了国家自然科学基金会重点项目（U22A20389），浙江省领军型创新团队功能分子合成与发现创新团队（2020R01004）和西湖大学的资助，以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。

论文信息

One-Step Asymmetric Construction of 1,4-Stereocenters via Tandem Mannich-Isomerization Reactions Mediated by a Dual-Functional Betaine Catalyst

Yu Deng, Xiaohuo Shi, Guangfa Shi, Xingyu Lu, Jisheng Luo*, and Li Deng*

J. Am. Chem. Soc. Au

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacsau.2c00465