近日，西湖大学理学院邓力团队在著名化学杂志《美国化学会志》上发表了题为“Catalytic Asymmetric Imine Cross-Coupling Reaction”的研究论文。他们开发了一种新型手性季铵盐催化剂，实现了不对称亚胺交叉偶联反应，高效构建了手性邻二胺化合物。西湖大学2019级博士研究生韩向磊为第一作者，通讯作者是西湖大学的邓力教授和罗济生助理研究员。

手性邻二胺作为一种重要的化学结构单元，普遍存在于具有生物活性的天然产物及药物分子中，也可作为金属催化剂配体、有机催化剂及手性辅基而广泛应用于有机合成领域(图1)。

图1.手性1,2-二胺结构片段在医药及不对称合成领域中的应用

因而合成化学家在手性1,2-二胺的合成研究中投入了巨大的努力，发展了一系列合成策略，例如：烯烃的双胺化反应、α-氨基酸酯类化合物的Mannich反应、aza-Henry反应等。亚胺是种类繁多且易得的有机原料，通过亚胺的偶联构建邻二胺分子是最直接的普适性策略。然而，实现亚胺的不对称交叉偶联反应不仅面临着立体选择性的挑战，还需要克服自身偶联反应等化学选择性的挑战，所以一直以来是合成领域的一大难题。邓力团队在有机催化不对称亚胺极性翻转反应方面开展了系统的研究(Nature2015,523, 445.;J. Am. Chem. Soc.2016,138, 15817.;Angew. Chem. Int. Ed.2018,57, 2233.;J. Am. Chem. Soc.2018,140, 13913.;PNAS.2018,115, 1730.；J. Am. Chem. Soc.2022,144, 23264.)，为不对称手性胺的合成提供了新途径。他们基于本课题组发展的亚胺极性翻转策略，设想将一个亚胺活化为亲核试剂，而另一个亚胺仍然是亲电试剂，从而有效避免亚胺之间的自身偶联，进而实现两种亚胺间的高立体选择性交叉偶联(图2b)。

图2.催化不对称亚胺偶联反应和作者设计思路

研究人员首先以0.5 mol%的CD-1作为催化剂,对亚胺交叉偶联反应进行了探索。尽管目标产物3A以高立体选择性方式生成（dr > 20:1，ee = 97％），但是副产物4A为主要产物(3A/4A= 32/68; entry1)。随后他们通过筛选酚添加剂和降低反应温度，进一步提高了反应的转化率和区域选择性(entry 2-3)，但是副产物4A仍然为主要产物。作者推测反应的低区域选择性可能是由于底物与催化剂在多个位点相互作用而引起。以C₂、C₆、C₈和C₁₂为顶点，氮原子为中心的四面体呈现四个象限，其中一个象限被奎宁环遮挡，而其他三个象限都可能成为反应位点，因而，目标产物3A和副产物4A可以由不同位点的反应而同时产生。作者进一步推断，通过遮挡其他三个象限中的某一个，可能会抑制生成副产物4A的反应途径。作者对催化剂的结构构象进行研究，由此推测将催化剂骨架的乙烯基团修饰成一个大位阻基团可以提供空间位阻遮挡象限N-C₂-C₆-C₁₂，从而提高反应的区域选择性。他们设计并合成了CD-7，该催化剂不仅大幅地提高了区域选择性（3A/4A= 80/20, entry 7）同时具有几乎完美的高立体选择性，最终实现了目标手性邻二胺产物3A的高效不对称合成。

entry	catalyst	phenol (x mol%)	T (oC)	time (h)	conversionb (%)	regioselectivityb [3A]/[4A]	drb (3A)	eec (3A, %)
1	CD-1	0	-20	24	76	32/68	>20:1	97
2	CD-1	10	-20	24	>99	33/67	>20:1	97
3	CD-1	10	-50	10	>99	44/56	>20:1	98
4	CD-2	10	-50	24	62	0/100	--	--
5	CD-3, C-4, C5	10	-50	24	<5	--	--	--
6	CD-6	10	-50	10	>99	70/30	>20:1	>99
7	CD-7	10	-50	6	>99	80/20	>20:1	>99

图3.催化剂改造及条件优化表格

在成功开发高效催化剂并优化反应条件后，研究人员对反应底物的适用性进行了考察，从结果来看，反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性(图4)，因而该新反应在有机合成中具有广阔的应用前景。

图4.底物适用性考察

为了探究大位阻基团的引入是否以他们推测的构效关系来影响催化剂与亚胺2A之间的相互作用，研究人员通过核磁滴定实验寻找催化剂和亲电试剂亚胺2A之间的作用位点。核磁滴定实验结果表明，催化剂CD-10的两个象限N-C₂-C₆-C₁₂和N-C₂-C₈-C₁₂均与2A存在相互作用(图5c)，而CD-7由于大位阻硅烷基醚基团的引入阻碍了2A进入象限N-C₂-C₆-C₁₂，使2A主要在象限N-C₂-C₈-C₁₂中与催化剂发生相互作用(图5b)并发生反应，因此提高了反应的区域选择性。这些实验研究不仅揭示了季铵盐相转移催化剂与亲电试剂具有氢键作用，而且展示了对该作用的调控对于催化剂性能的开发和提升具有重要意义。这些有关催化机理的新认知对于未来手性相转移催化的开发和理性设计具有指导意义。

图5.核磁共振氢谱滴定研究实验

该研究得到了国家自然科学基金会重点项目（U22A20389），浙江省领军型创新团队功能分子合成与发现创新团队（2020R01004）和西湖大学的资助，以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。

研究团队简介

西湖大学邓力实验室通过研发高效且实用的手性有机催化剂，以发展高选择性不对称合成新反应。邓力团队自2000年以来一直引领着弱键有机催化的建立和发展，许多新反应已经在导向性和多样性合成中得到了广泛应用，同时也已被应用于手性物质的工业生产。

目前，课题组在有机合成化学、催化反应等方向拟招聘博士后3人，科研助理2人，诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣优秀青年人才加入（deng_lab@westlake.ede.cn）。