阻击可怕的细胞分裂 | Dieter A. Wolf教授全职加入西湖大学
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冯怡公共事务2023年04月03日
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就像无论多大的火灾都能追溯到起初那个极不起眼的小火星，癌症——作为威胁很多人生命健康的噩梦——也是由隐匿在身体深处的第一个癌细胞引发的。
当一个癌细胞复制成两个，两个变四个、四个变八个……不受控制的细胞分裂，让原本“病态”的细胞迅速发展成恶性肿瘤。
从德国慕尼黑大学到美国哈佛大学、斯坦福大学、慕尼黑工业大学，医学博士Dieter A. Wolf的研究始终围绕着癌症展开。如果癌症的可怕与可恨之处在于不受控制的细胞分裂，那么如何阻止这种分裂，是他试图扼制癌症进展、寻找药物靶点的突破口。
近日，Dieter A. Wolf教授全职加入西湖大学生命科学学院，组建RNA与疾病实验室。
无论是正常细胞还是癌细胞，只有生长到一定大小后才能分裂成两个。为了生长到这个足以支撑分裂的尺寸，细胞需要获取足够的营养；而疯狂分裂的癌细胞，尤其需要源源不断的供能。
Wolf教授课题组致力于蛋白质与能量稳态的机制探索，研究其在肿瘤发生过程中的作用，并在抗癌药物的靶标筛选等方面取得了卓越的研究成果。
蛋白质是生命活动的主要承担者，也是人体细胞的重要组成成分。“蛋白质的合成机制已经被研究了几十年，但仅仅将它制造出来是远远不够的。”Wolf教授说，它需要被正确折叠，还需要被送到正确的地方，每一步发生错误都会导致疾病发生。“即便以上步骤都对了，游戏也还没有结束，当蛋白质的质量不好、功能异常时，它还必须被降解，并从细胞中移除出去。”
此前，Wolf课题组利用蛋白质组学手段，已率先全面系统地分析了真核细胞的蛋白质组，并对真核细胞中的mRNA和蛋白表达差异进行了大规模比对分析。直至现在，他们仍在试图深入理解存在于人类DNA中的动态信息如何转化为在细胞中执行功能的蛋白质，换句话说就是蛋白质从“出生”到“死亡”的一生，并据此找到办法阻止癌细胞分裂。
课题组的其中一系列研究，把注意放在了多亚基蛋白复合物elF3上。有证据表明，elF3的13个亚基中，特定亚基的过高或过低表达，可以让细胞向恶性的癌细胞转化；elF3自身在细胞中的作用以及它们与不同因子结合后所发挥的功能，与包括乳腺癌在内的癌细胞周期调控、应激反应和凋亡有关。
图：eIF3在mRNA翻译中扮演的多重角色
Wolf, Dieter A et al. Journal of molecular cell biology
vol. 12,6 (2020): 403-409. doi:10.1093/jmcb/mjaa018
2013年前后，Wolf教授课题组在筛选能够消灭前列腺癌细胞、同时又不伤害健康细胞的化合物时，发现小分子化合物SMIP004的效果不错，但当时并不知道它是如何发挥作用的。
后面的研究中，课题组发现SMIP004干扰了细胞中线粒体的工作。
线粒体是细胞内负责产生能量和控制细胞生长及死亡的结构，它通过消耗细胞中的氧气来制造能量。为了攫取足够的能量，很多癌细胞会要求线粒体过度“呼吸”，从而导致自身缺氧。
颠覆普通人认知的是，研究发现缺氧的癌细胞往往变得更加“恶劣”,不仅会进一步生长、转移，还可以“躲过”放疗、化疗，以及患者的免疫系统。而小分子化合物SMIP004能够有效抑制线粒体的“呼吸”，一方面使癌细胞线粒体中的活性氧（ROS）水平提高40%，处于氧化应激的状态，从而逐渐停止分裂并最终走向死亡；同时，减低癌细胞的氧气消耗，改善了肿瘤微环境的缺氧状态，从而刺激T淋巴细胞的抗癌活性。
更进一步，课题组还发现这一小分子化合物可以有效靶向干细胞样的耐药细胞，抑制三阴性乳腺癌移植瘤增殖，并促进肿瘤免疫监测，为进一步推动该化合物作为潜在癌症治疗药物的研究奠定了基础。
来到西湖大学后，Wolf教授将继续深入探究包括癌症在内多种疾病的致病机理，并进而寻找潜在有效的小分子药物与治疗手段。
当人们谈论癌症，常常以恶化的组织或器官来分类命名，比如肺癌、乳腺癌、结肠癌。然而，越来越多的科学家和医生不再这样看待它们。《癌症·真相》一书中提到，就像世界上没有完全相同的两片树叶，世界上也没有两个完全相同的癌症。以肺癌为例，对这部分肺癌患者奏效的药物，未必能挽救另一部分肺癌患者。
“涉及到癌症治疗，我们需要下沉到基本机制层面的思考。”Wolf教授说，我们会在不同组织类型的癌症中，识别出一个“子集”，它与恶性肿瘤长在身体哪个部位、尺寸大小无关，但某种小分子疗法可能对它们同时有效。
“在这里可以做自己喜欢的课题，我可以真切地期待着未来10年或15年，能够自在地进行科学创造。”
以发现小分子化合物SMIP004的研究为例，他的课题组钻研这一领域已经超过10年，但只发表了三篇论文。“我对此相当骄傲和自信，但一路上也遇到了很多反对者，他们认为这不是一项令人兴奋的研究。”
Wolf教授说，自己是个固执的人，他希望能够继续寻找更有效、多样的小分子，同时加深对基础机制的研究。“除非我们被证明是错的，否则我一定会继续做下去。”
他“喜欢的研究”还包括对RNA相关疾病以及肌肉和神经退行性疾病的致病机制的探究，以寻求相关疾病的治疗方法。
“要有一个自己很想做的课题，要对自己的课题有信心。如果对手头的研究完全不感兴趣，就会沦为制造工具鼠的工具人。”
他希望为博士生营造一个充满创造力的环境：给予学生充分帮助和指导的同时，也给予他们充分的独立工作机会和时间，允许他们在发现问题、分析问题、解决问题的过程中犯错误。
“我们应该鼓励他们独立做一些自己的研究，这是我们试图培养他们成为研究人员的目的。他们都是聪明的人，但聪明的人也会犯错误，这没关系，千万不要回避任何一个困难，我的门总是向他们敞开的。”他说。
对学生，对自己，Wolf教授始终相信：去冒险，何时启程都不晚。
1995年
获得德国慕尼黑大学医学博士学位
先后在哈佛大学、斯坦福大学从事博士后研究
1998年
就职于哈佛大学公共卫生学院任助理教授，2003年晋升为副教授
2007年
加入Burnham研究所任全职教授
2015年
加入厦门大学任药学院特聘教授
2019年
加入慕尼黑MGZ医学遗传中心，任人类遗传与医学项目组负责人
2021年
任慕尼黑工业大学兼职研究项目组PI
2023年
加入西湖大学生命科学学院任全职教授，组建RNA与疾病实验室
